キノロン系とNSAIDsの併用で痙攣リスクは高くなる？
キノロン系とロキソニン等のNSAIDsの併用は痙攣のリスクを高めるという話は有名な話ですが、種類によってもかなり差がある。クラビット(レボフロキサシン)とNSAIDsの併用は非併用と比べてリスク増加はないといった報告を目にしたことがあるので、個人的にはこの2剤に関しては全然問題ないと思っていたのですが、気にしている方がいたので調べてみました。
痙攣誘発の機序
キノロン系抗菌薬による痙攣誘発は、中枢神経系の抑制性伝達物質であるγ－アミノ酪酸(GABA)レセプターでのGABA特異的結合を阻害することによると考えられている。
GABA作動性の抑制神経の伝達が阻害されると、中枢神経系の興奮が増大し痙攣が誘発される。また、この特異的結合阻害とGABA応答抑制はNSAIDsの共存により増強されることが報告されている。
ただし、in vivoでの痙攣発生はin vitroのGABA受容体抑制作用のみでは説明できない部分もあるためこれらの比較だけで判断するのは難しい。
(クラビット、シプロキサンインタビューフォーム)
GABA作動性の抑制神経の伝達が阻害されると、中枢神経系の興奮が増大し痙攣が誘発される。また、この特異的結合阻害とGABA応答抑制はNSAIDsの共存により増強されることが報告されている。
ただし、in vivoでの痙攣発生はin vitroのGABA受容体抑制作用のみでは説明できない部分もあるためこれらの比較だけで判断するのは難しい。
(クラビット、シプロキサンインタビューフォーム)
各キノロン系薬剤の併用情報
クラビット(レボフロキサシン)
併用注意：フェニル酢酸系、プロピオン酸系
ジェニナック(ガレノキサシン)
併用注意：フェニル酢酸系、プロピオン酸系
グレースビット(シタフロキサシン)
併用注意：フェニル酢酸系、プロピオン酸系
オゼックス(トスフロキサシン)
併用注意：フェニル酢酸系、プロピオン酸系
シプロキサン(シプロフロキサシン)
併用禁忌：ケトプロフェン(坐薬・注射)
併用注意：フェニル酢酸系、プロピオン酸系
※ケトプロフェンは内服薬なし。
フェニル酢酸系：ジクロフェナク(ボルタレン)、エトドラク(ハイペン)
プロピオン酸系：イブプロフェン(ブルフェン)、ロキソプロフェン(ロキソニン)、ナプロキセン(ナイキサン)
併用によるリスク
クラビット(レボフロキサシン)
動物実験の結果を見るとブルフェン、ロキソニンは痙攣なし。
また使用成績調査の結果について第一三共のHPに以下の記載がある。
・NSAIDs非併用例：0.21％(46/21,826例)
・フェニル酢酸・プロピオン酸系NSAIDs併用例：0.22％(9/4,104例)
・その他のNSAIDs併用例：0.25％(10/3,950例)
NSAIDs併用でも痙攣リクスは増加していない。
(第一三共ホームページ)
これらの結果をみると、クラビットはNSAIDsを併用しても痙攣リスクの増加はないと考えられる。
ジェニナック(ガレノキサシン)
・動物実験においてGABA受容体の阻害作用は示さなかった。
・マウスにおいて、各種非ステロイド性消炎鎮痛剤及びビフェニル酢酸(フェンブフェンの活性代謝物)との併用で、60mg/kg までの静脈内投与で痙攣誘発作用を示さなかった。
・ジェニナックの痙攣誘発は他のキノロン系と比べてかなりの高用量でないと誘発されない。(J Toxicol Sci. 2003 Feb;28(1):35-45.)
(ジェニナックインタビューフォーム)
グレースビット(シタフロキサシン)
・マウスにフェンブフェンの活性代謝物である4-ビフェニル酢酸(最も痙攣をおこしやすいNSAIDs)を併用経口投与しても痙攣誘発作用はなし。
・比較した6種類のニューキノロン系抗菌薬（スパルフロキサシン、オゼックス、シプロキサン、バクシダール、ロメフロキサシンの中で作用が弱い部類に属する。
(グレースビットインタビューフォーム)
・マウスにおいて、各種非ステロイド性消炎鎮痛剤及びビフェニル酢酸(フェンブフェンの活性代謝物)との併用で、60mg/kg までの静脈内投与で痙攣誘発作用を示さなかった。
・ジェニナックの痙攣誘発は他のキノロン系と比べてかなりの高用量でないと誘発されない。(J Toxicol Sci. 2003 Feb;28(1):35-45.)
(ジェニナックインタビューフォーム)
グレースビット(シタフロキサシン)
・マウスにフェンブフェンの活性代謝物である4-ビフェニル酢酸(最も痙攣をおこしやすいNSAIDs)を併用経口投与しても痙攣誘発作用はなし。
・比較した6種類のニューキノロン系抗菌薬（スパルフロキサシン、オゼックス、シプロキサン、バクシダール、ロメフロキサシンの中で作用が弱い部類に属する。
(グレースビットインタビューフォーム)
オゼックス(トスフロキサシン)
・オゼックス細粒の小児肺炎試験、小児中耳炎試験及び小児マイコプラズマ肺炎試験においては、痙攣などの重篤な中枢神経系の有害事象は認められていない。
(オゼックスインタビューフォーム)
シプロキサン(シプロフロキサシン)
・オゼックス細粒の小児肺炎試験、小児中耳炎試験及び小児マイコプラズマ肺炎試験においては、痙攣などの重篤な中枢神経系の有害事象は認められていない。
(オゼックスインタビューフォーム)
シプロキサン(シプロフロキサシン)
・フェンブフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンと併用した場合に60％以上のマウスで痙攣がみられた。
・ロキソプロフェンでも40％以上で見られている。
・ただし、臨床においてはプロピオン酸系1433例中副作用が発現したのは15例（1.04％）（内ケトプロフェン併用例52例では副作用発現せず)、フェニル酢酸系消炎鎮痛剤では480例中副作用が発現したのは8例（1.67％）であったが、いずれも消化器障害，臨床検査値異常等であり、いずれの症例も痙攣等の中枢・末梢神経系障害の発現が有意に高いという結果は認められなかったとのこと。
(シプロキサンインタビューフォーム)
バクシダール＞シプロキサン≧ エノキサシン(国内なし)＞ガチフロキサシン(国内内服なし)≧オフロキサシン、オゼックス、バレオン＞クラビット≧スパルフロキサシン(国内なし)≧パズクロス(点滴)、フレロキサシン(国内なし)
といった報告がある。
(Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):167-74.)
初めに述べたようにGABA抑制作用＝痙攣リスクと単純にはならないためあくまで参考。
・ロキソプロフェンでも40％以上で見られている。
・ただし、臨床においてはプロピオン酸系1433例中副作用が発現したのは15例（1.04％）（内ケトプロフェン併用例52例では副作用発現せず)、フェニル酢酸系消炎鎮痛剤では480例中副作用が発現したのは8例（1.67％）であったが、いずれも消化器障害，臨床検査値異常等であり、いずれの症例も痙攣等の中枢・末梢神経系障害の発現が有意に高いという結果は認められなかったとのこと。
(シプロキサンインタビューフォーム)
GABA抑制作用の強さ
痙攣発生機序から考え、GABA受容体の抑制作用が強いキノロンは痙攣を起こしやすいわけですが、GABA受容体の抑制作用の強さはバクシダール＞シプロキサン≧ エノキサシン(国内なし)＞ガチフロキサシン(国内内服なし)≧オフロキサシン、オゼックス、バレオン＞クラビット≧スパルフロキサシン(国内なし)≧パズクロス(点滴)、フレロキサシン(国内なし)
といった報告がある。
(Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):167-74.)
初めに述べたようにGABA抑制作用＝痙攣リスクと単純にはならないためあくまで参考。
まとめ
併用に注意が必要といってしまえばそこまで(確実な表現)。
クラビット、オゼックス、シプロキサンはリスク増加がみられていないとする臨床結果がある。
ジェニナック、グレースビットもGABA受容体抑制作用が弱い(ない)ためリスク増加は見られないと思われる。
ただし、GABA受容体抑制作用＝痙攣リスク増加とは単純にならない。
