使い分け/類似薬 心疾患

ニコランジルと硝酸薬の違い

ニコランジルと一硝酸イソソルビドの有効性の違いは？

ニコランジルや硝酸薬は心筋梗塞の2次予防や、狭心症(労作性、冠攣縮性)の長期管理に用いられる。

ニコランジル(シグマート)と一硝酸イソソルビド(アイトロール)はどちらも狭心症に適用を持つ硝酸製剤。

ニコランジルはカリウムチャネル開口作用を併せ持つ薬剤ですが、この2種類はどのように使い分けられているんでしょうか。

ガイドラインのエビデンス等を基に調べてみました。

心筋梗塞の2次予防に対する有効性※1

ニコランジル 

クラスⅠ 
1．安定狭心症を伴う陳旧性心筋梗塞患者に対して長期間投与する．（エビデンス B）
2．梗塞後狭心症の症状改善，心筋虚血の改善目的に投与する．（エビデンス B）

ニコランジルは我が国で開発された，ATP感受性カリウム（KATP）チャネル開口薬である．硝酸薬様の作用を併せ持つ特徴があり，冠血管拡張作用による心筋虚血の改善効果に加え，心筋保護作用を有することが知られている．

ニコランジルの主な作用機序として，心筋細胞内のミトコンドリアKATPチャネルの活性化が重要な役割を果たしていると考えられている． ミトコンドリアKATPチャネルは心筋の虚血耐性を亢進する虚血プレコンディショニングの最終作用部位の1つであると考えられており，同チャネルに直接作用するニコランジルは心筋保護効果を発揮あるいは高める．

→プレコンディショニングとは、心臓の虚血耐性(酸欠状態に強くなる)がつくこと。これにカリウムチャネルが関与しているそうです。※2



 また，硝酸薬と同様に比較的太い冠動脈の拡張作用を有することに加え，血管平滑筋細胞の細胞膜KATPチャネルを開口することで冠抵抗血管を拡張させ冠血流量の増加，冠微小循環の改善作用をもつことが知られている．ニコランジルは硝酸薬と比較し血圧低下や反射性頻脈が起こりにくく，硝酸薬にみられる薬剤耐性が生じにくい点も特徴である．

→ニコランジルはNOによる血管拡張とカリウムチャネル開口による血管拡張作用を併せ持つ。また、硝酸薬に対する耐性ができにくい。



心筋梗塞を起こした患者は，糖尿病，高齢者であることも多いが，そ のような患者では虚血プレコンディショニング効果が減弱することが知られており、この点からも陳旧性心筋梗塞患者に有効な可能性があるものと考えられる．

→糖尿病でプレコンディショニングが減弱しているところにさらにK遮断薬(SU剤)を投与することでさらに低下するのではないかとの報告もある。(アマリールはそれがないと考えられている)※3

(青字以外はガイドライン抜粋)

硝酸薬 

クラスⅡa
1．うっ血性心不全を合併した広範囲梗塞の患者に対して心不全治療目的で硝酸薬を投与する. （エビデンス B）
2．心筋虚血が認められる患者に対して，発作予防のために持続性硝酸薬を投与する. （エビデンス C）

クラスⅢ
1．重篤な低血圧や心原性ショック患者に対して硝酸薬を投与する. （エビデンス C）

心筋梗塞慢性期の2次予防としての硝酸薬長期投与の有効性については，十分な根拠となる大規模無作為化比較試験がない．

→硝酸薬投与によりむしろ予後が悪くなったとの試験もあるが、これは投与群にバイアスがあるとされている。(最近では硝酸薬の長期投与が予後を悪化させるという成績は示されていない)

冠攣縮性狭心症に対する有効性

ニコランジル

クラスIIa
・冠攣縮性狭心症へのニコランジルの投与

Ca拮抗薬とも異なる薬理作用(Kチャネル開口を介する細胞内Ca流入抑制)を有する． このため，Ca拮抗薬に抵抗性の冠攣縮性狭心症例に併用することにより,その効果が期待できる

→冠攣縮性狭心症の第一はCa拮抗薬。抵抗性の場合にニコランジル併用はあり。

硝酸薬

クラスI
・発作時の舌下投与，またはスプレーの口腔内噴霧，または静脈内投与．

クラスIIa
・冠攣縮予防のための長時間作用型硝酸薬の投与．

硝酸薬は生体内NOに変換され，これがグアニル酸シク ラーゼを活性化し，cGMP が増加することにより血管平滑 筋を弛緩させる．攣縮をきたす冠動脈が硝酸薬に著明に反応するのは，冠攣縮性狭心症例の冠動脈内皮からのNOの産生，放出が低下し，血管トーヌスが亢進しているためと考えられる。
→NOによる機序はニコランジルも同じ。

冠攣縮性狭心症の発作は，とくに夜間から早朝にかけて出現することが多い．発作の出現状況を詳細に聴取し，冠攣縮の活動性が最も高い時間帯に，硝酸薬の十分な血中濃度が維持できるように投与時刻や投与量を決定し，個々の症例に応じた処方を行うようにする。


冠攣縮性狭心症に対してはニコランジル、硝酸薬の推奨度は同じ。
基本的にはカルシウム拮抗薬がメインとなる。

労作性狭心症（安定狭心症)に対する有効性 

労作性狭心症は労作時に虚血性症状がみられる。

ニコランジルや硝酸薬は冠動脈を拡張するため、症状緩和、発作予防に効果があるとされている。

ニコランジルはIONAtrialで、安定狭心症患者(心筋梗塞/CABG既往、DMなどのリスク因子を1つ数する患者が対象)の予後を改善することが示されている。※4

安定狭心症に関するシステマティックレビューを行っている文献※5によると、ニコランジルと硝酸製剤の間で発作時硝酸製剤の使用量や運動量に差はなかったとのこと。

”ガイドライン※6では、”硝酸薬は末梢静脈を拡張して前負荷を軽減，冠動脈を拡張，末梢動脈を拡張して後負荷を軽減する．安定冠動脈疾患に対する硝酸薬の有効性については十分な根拠となる大規模RCTがない．一方，硝酸薬が予後を悪化させるという報告は，ランダム化が十分で，また現在では冠動脈血行再建術や薬物治療がより進歩しているので，再検証が必要である．”との記載

→ニコランジルは一定のエビデンスあり。硝酸薬はエビデンスなし。

まとめ

ニコランジル

Kチャネル開口＋NO作用

Kチャネル開口により虚血耐性ができる

心筋梗塞の2次予防に硝酸薬より推奨
安定狭心症に対して予後改善報告あり(IONA試験)
硝酸耐性ができにくい

硝酸薬

NO作用

冠攣縮性狭心症にはニコランジルと同等の推奨レベル

心筋梗塞の2次予防には十分なエビデンスなし(推奨されないわけではない)

安定狭心症に対する有効性は不明

硝酸耐性注意

※1心筋梗塞二次予防に関するガイドライン2011改正版
※2第22回 日本心電学会学術集会 学術諮問委員会提言シンポジウム1 K+チャネル開口薬― 基礎と臨床 8.KATPチャネル開口薬による心筋虚血プレコンディショニング
※3福井県医師会だより　第558号　平成19年11月25日発行
※4日本心臓財団HP
※5YAKUGAKUZASSHI 130(11) 1549-1563 (2010) 安定狭心症に対するニコランジルの短期的有効性・安全性に関するシステマティックレビュー

※6安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン(2018年改訂版)